3 Diagnostilised testid

Mitmesuguste patsientidel teostatavate kliiniliste mõõtmiste eesmärk on välja selgitada, millise probleemiga või haigusega tegu on. Mõnikord on tegemist arvulise mõõtmistulemusega, mille puhul tulemust võrreldakse normiga või mingi kriitilise piiriga. Teinekord on tegemist kvalitatiivse mõõtmistulemusega (jah/ei), näiteks kas emakakaelast võetud Pap-testi proov sisaldab kasvajaeelseid rakulisi vähieelseid mutatsioone (CIN 1-3).

Diagnostiline test on meetod, mille eesmärk on haiguse olemasolu kinnitamine või ümberlükkamine patsiendil.

Näide 3.1 Mõned näited diagnostilistest testidest:

  • SARS-CoV-2 antigeeni testid ja PCR testid12
  • Rinna CT SARS-CoV-2 diagnoosimiseks13
  • HIV antigeeni ning PCR testid
  • Välised sümptomid + EKG + kreatiinkinaas – müokardiinfarkti diagnoosimiseks
  • M.I.N.I. küsimustik – erinevate psühhiaatriliste häirete diagnoosimiseks

Mõnikord peetakse diagnostiliste testide all silmas vaid kiirteste, mis on enamasti soodsad, aga aeg-ajalt eksivad. Kui aga testi täpsuse mõõtmisest rääkida, siis võib diagnostilisteks testideks lugeda kõik mõõtmised/hindamised, mille tagajärel sünnib otsustus.

Näide 3.2 Näide artikli järgi (J Infect Dis 2006;193(3):455-76). Uuriti, kui täpselt saab hinnata HIV-i olemasolu veres süstlaloputusvedeliku (SLV) järgi. Uuringusse kaasatud süstivatelt narkomaanidelt võeti vereproov, samuti loovutasid nad kasutatud süstla(d). Kasutatud süstalde loputusvedelikku ning veeniverd analüüsiti antigeenipõhise meetodiga. SLV ja veenivere tulemusi võrreldi (oletame, et veenivere tulemused näitavad tegelikku olukorda ja on 100% täpsed).
SLV tulemus
Tegelikkus Pos Neg
Pos 80 5
(õige otsus) (vale otsus)
Neg 25 65
(vale otsus) (õige otsus)

Kui eeldada, et selle uuringu valim on üldkogumi suhtes esinduslik, siis võib järeldada, et

  • SLV-ga suudetakse tuvastada \(80/85\approx 0,94\) ehk 94% haigetest;
  • SLV-ga suudetakse tuvastada \(65/90\approx 0,72\) ehk 72% tervetest;
  • neist, kes SLV-ga said positiivse tulemuse, on \(80/105 \approx 0,76\) ehk 76% tegelikult haiged;
  • neist, kes SLV-ga said negatiivse tulemuse, on \(65/70 \approx 0,93\) ehk 93% tegelikult terved;
  • SLV annab õige tulemuse \(150/175\approx0,83\) ehk 83% juhtudest.

Kõik ülalloetletud arvud kirjeldavad testi (SLV) erinevate nurkade alt ning neil on oma nimetused.

Definitsioon 3.1 Tundlikkus (sensitivity) on tõenäosus, et test tuleb positiivne, kui inimene on haige.

Lepime selles peatükis kokku, et tähistame sündmust, et inimese test on positiivne, sümboliga \(T+\), negatiivne vastavalt \(T-\); analoogselt tähistame sündmust, et inimene on haige, sümboliga \(H+\), terve vastavalt \(H-\).

Seega tundlikkus on tinglik tõenäosus: \(P(T+ | H+)\).

SLV näites oli tundlikkus (kui hästi “tundis” test ära haiged inimesed) 94%.

On oluline meeles pidada, et tundlikkus ei näita, kui suure tõenäosusega on inimene haige.

Üldiselt pole peaaegu ükski test 100% tundlik. See tähendab, et on mõningane tõenäosus, et haigel inimesel tuleb test negatiivne (valenegatiivne). Kui testi tundlikkus on teada, siis on selge, et valenegatiivse tulemuse tõenäosus on \[P(T-|H+) = 1 - P(T+|H+) = 1 - \text{tundlikkus}.\]

Definitsioon 3.2 Spetsiifilisus (specificity) on tõenosus, et test tuleb negatiivne, kui inimene on terve.

Teisisõnu spetsiifilisus = \(P(T-|H-)\). Süstlaloputusvedeliku näites oli spetsiifilisus HIV testimisel 72%.

Üldiselt pole peaaegu ükski test 100% spetsiifiline, st mõnikord annab test valepositiivse tulemuse. Selle saamise tõenäosus on seega \[P(T+|H-) = 1 - P(T-|H-) = 1 - \text{spetsiifilisus}.\]

Tundlikkus ja spetsiifilisus kirjeldavad seda, kui täpselt suudab test inimesi haigeks või terveks klassifitseerida. On oluline meeles pidada seda, et diagnostilist testi saab kasutada vaid sellises olukorras, kus testi väljatöötamisel kehtinud eeldused peavad paika. Näiteks hemoglobiinipõhine dopingutest võib kõrgmäestikus elvate rahvaste hulgas anda palju vigaseid tulemusi, kui test on välja töötatud merepinnatasandil elavate inimeste hulgas.

Mingi testi tundlikkust ja spetsiifilisust hinnatakse teadusuuringu abil. Seega – kuna taolistes uuringutes on kasutuse valim – sisaldavad need hinnangud alati valimi juhuslikkusest tulenevat viga.

Definitsioon 3.3 Positiivne prognoosiväärtus (PPV, positive predictive value) on tõenäosus, et inimene on haige, kui test tuleb positiivne.

Teisisõnu: \(PPV=P(H+|T+).\) Süstlaloputusvedeliku näites oli positiivne prognoosiväärtus 76%.

Definitsioon 3.4 Negatiivne prognoosiväärtus (NPV, negative predictive value) on tõenäosus, et inimene on terve, kui test tuleb negatiivne.

Teisisõnu: \(NPV=P(H-|T-).\) Süstlaloputusvedeliku näites oli negatiivne prognoosiväärtus 93%.

Definitsioon 3.5 Testi täpsus (testi efektiivsus, effectiveness/accuracy) on tõenäosus, et test annab tõese tulemuse.

Süstlaloputusvedeliku näites oli testi täpsus 83%.

Näide 3.3 Oletame, et SLV testi headust taheti kontrollida ka Kohtla-Järve süstivaid narkomaanide hulgas, kelle seas on HIV-i levimus ca 70%. Uuringusse kaasatavast 300-st narkomaanist oleks \(300 \cdot 0,7 = 210\) HIV+, neist tuleks SLV positiivne \(210 \cdot 0,94 \approx 197\); tegelikult tervetest uuritavatest tuleks SLV test negatiivne \(90 \cdot 0,72 \approx 65\) inimesel.

Seega oleks selles näites \(PPV = \frac{197}{197+28}\approx0,89\) ehk 89% ning \(NPV = \frac{65}{65+13} \approx 0,83\) ehk 83%. See võiks panna kulmu kerkima, sest eespool sai just näidatud, et selle testi PPV oli 76% ning NPV 93%.

Intuitiivseltki on üsna ootuspärane, et testi prognoositäpsus sõltub haiguse levimusest. Rahvastikus, kus testitavat haigust praktiliselt üldse ei esine, oleks positiivne test võrdlemisi ootamatu ja tekitaks suurt üllatust ja tähelepanu; teises rahvastikus, kus sama haigus on paljudel inimeste, ei oleks positiivne tulemus nii üllatav.

Positiivne prognoosiväärtus näitab, mitu % positiivsete testidega inimesed on tegelikult haiged.

\[PPV = \frac{\text{positiivse tulemusega inimesed, kes on haiged}}{\text{kõik positiivse tulemusega inimesed}}\]

Kuna kõigi positiivsete tulemuste hulgas on ka valenegatiivseid, saab nimetaja kirjutada kahe liidetavana:

\[PPV = \frac{\text{pos tulemusega inimesed, kes on haiged}}{\text{pos tulemusega inimesed, kes on haiged }+ \text{ pos tulemusega inimesed, kes on terved}}\]

Nagu ülalpool kirjeldatud, siis tõenäosus, et inimesel tuleb test positiivne, kui ta on haige (ehk lühidalt \(P(T+|H+)\)), on tundlikkus. Tõenäosus, et inimesel tuleb test positiivne (valepositiivne), kui ta on terve (lühidalt: \(P(T+|H-)\)), on \(1 - \text{spetsiifilisus}.\) Seega saab avaldise ümber kirjutada nii:

\[PPV = \frac{\text{haigete arv } \times \text{tundlikkus}}{\text{haigete arv } \times \text{tundlikkus } + \text{tervete arv }\times (1 - \text{spetsiifilisus})}\]

Kui uurime mingit rahvastikku, mille suurus on \(N\), siis haigete arv ja tervete arv sõltuvad otseselt levimusest: haigete arv = \(N \times \text{levimus}\) ning tervete arv = \(N \times (1 - \text{levimus})\). Seega

\[PPV = \frac{N\times \text{ levimus } \times \text{tundlikkus}}{N \times \text{ levimus } \times \text{tundlikkus } + N \times (1 - \text{ levimus })\times (1 - \text{spetsiifilisus})}\]

Rahvastiku suurus \(N\) taandub kenasti välja, järele jääb

\[PPV = \frac{\text{ levimus } \times \text{tundlikkus}}{\text{ levimus } \times \text{tundlikkus } + (1 - \text{ levimus })\times (1 - \text{spetsiifilisus})}\]

Kasutades levimuse tähistamiseks \(P(H+)\) (kui tõenäoline on, et (juhuslikult valitud inimene) on haige), saab teksti asendada sümbolitega:

\[PPV = \frac{P(H+)P(T+|H+)}{P(H+)P(T+|H+) + (1 - P(H+)) (1 - P(T-|H-))}\]

Analoogselt saab näidata, et

\[ NPV=P(H- \mid T-)=\frac{[1-\overset{\mbox{levimus}}{\overbrace{P(H+)}}]\cdot\overset{\mbox{spetsiifilisus}}{\overbrace{P(T-\mid H-)}}}{[1-P(H+)]\cdot P(T-\mid H-)+P(H+)\cdot[1-\underset{\mbox{tundlikkus}}{\underbrace{P(T+\mid H+)}}]} \\ =\frac{(1-\mbox{levimus})\cdot\mbox{spetsiifilisus}}{(1-\mbox{levimus})\cdot\mbox{spetsiifilisus}+\mbox{levimus}\cdot(1-\mbox{tundlikkus})} \]

3.1 ROC-kõver ja AUC

Tihti põhineb test mingi arvulise tunnuse väärtusel.

All on toodud seerumi kreatiinkinaasi (CK-MB) taseme väärtused ebastabiilse rinnaangiiniga (tavalises kirjas mustalt) ja südame müokardiinfarktiga patsientidel (paksus kirjas punaselt). Kas CK põhjal saab eristada üht haigust teisest, st diagnoosida infarkti?

23 43 53 62 73 88 103 118 157 257 360 962
33 45 54 63 73 88 104 121 162 297 363 1015
36 47 57 63 75 89 105 121 176 302 377 1143
37 48 57 65 80 90 105 122 180 307 390 1458
37 48 58 65 80 91 107 126 188 311 398 1955
41 48 58 66 83 94 108 130 196 325 545 2139
41 49 58 67 84 94 109 130 198 335 577 2200
41 52 60 71 85 95 111 139 226 347 629 3044
42 52 60 72 86 97 114 150 232 348 648 7590
42 52 60 72 88 100 116 155 257 351 894 11138

Kui CK taset kasutada diagnoosi panemiseks, siis millisest väärtusest alates peaks testitulemuse lugema positiivseks? Kui piiriks võtta 90 (st loeme haigeks kõik, kellel CK väärtus on 90 või enam), siis tundlikkus on 100%, aga spetsiiflisus on 57%. Võttes piiriks 362, saame 100%-lise spetsiiflisuse, aga tundlikkus on 70%.

Optimaalse piiri leidmiseks kasutatakse nn ROC-kõveraid (receiver operating characteristic): tundlikkuse (ehk õigepositiivse tulemuse tõenäosuse) ja valepositiivse tõenäosuse (1 - spetsiiflisus) graafkuid.

Ideaalsel diagnostilisel testil on tundlikkus konstantselt (igasuguse kriitilise piiri valiku puhul) 100% ja septsiiflisus samuti (st 1 - spetsiiflisus on konstantselt 0%). Sellisele testile vastav kõver näeks välja ristküliku-kujuline ning selle kõvera alune pindala (AUC, area under curve) oleks 1.

Täiesti mõttetu diagnostiline marker ei suudaks üldse haigeid tervetest eristada mitte ühegi kriitilise piiri puhul. Selline test annaks ühesuguse tõenäosusega positiivse tulemuse nii haigete kui ka tervete hulgas.

Järelikult: Kasutul markeril/testil on tundlikkus võrdne valepositiivse tulemuse tõenäosusega. Sellise testi ROC-kõver oleks sirge diagonaaljoon, kõvera alune pindala oleks 0,5 (sest ROC joonise puhul on tegemist ruuduga küljepikkustega 1 ja 1).

Diagnostikaks kasutatav marker on seda kasulikum, mida suurem on vastava kõvera alune pindala.

AUC tõlgendamine: Kui juhuslikult valida üks haige ja üks terve, siis kui suure tõenäosusega on haigel inimese markeri väärtus suurem kui tervel inimesel.

Valides ROC kõveralt kõige ülemise vasakpoolsema punkti, saame optimaalse kriitilise piiri, mille puhul on nii tundlikkus kui ka spetsiiflisus võrdselt maksimiseeritud.

Sõltuvalt kontekstist võib olla soov pigem maksimiseerida tundlikkust või hoopis pigem spetsiiflisust.

  1. https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-emergency-use-authorizations-medical-devices/vitro-diagnostics-euas#individual-antigen↩︎

  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7233399/↩︎